Problemes d'estabilitat i solucions dels medicaments biològics en el procés de producció

En els darrers anys, els medicaments biotecnològics, especialment els monoclonals, s'han convertit gradualment en el principal cos de la investigació i desenvolupament de noves medicines. No obstant això, els biològics de proteïnes generalment tenen el problema d'una estructura complexa i inestable, especialment una varietat de factors inestables en el procés de producció, que provoca la degradació i la inactivació dels biològics. El procés de preparació de medicaments biològics és molt complex, sovint mitjançant la biosíntesi (com la fermentació microbiana/cultiu cel·lular), la purificació i el refinament d'existències (com la purificació cromatogràfica, l'eliminació de virus) i el procés de preparació (com la configuració de la preparació, la filtració asèptica, l'ompliment, la congelació). -assecat i inspecció de làmpades) i altres enllaços de producció, emmagatzematge, transport i altres. Per tant, resoldre aquests problemes d'inestabilitat és la clau per a l'aplicació amb èxit dels medicaments biològics en la pràctica clínica. En aquest article es van resumir les vies de degradació en la producció de medicaments biològics i es van proposar les solucions corresponents.

 

A mesura que la tecnologia biològica (com la tecnologia d'ADN recombinant, la tecnologia d'hibridoma de limfòcits, la tecnologia de visualització de fags) i el desenvolupament de la genòmica humana, els medicaments biotecnològics (medicina biològica, bioterapèutica, biològica, biofarmacèutica), especialment els medicaments monoclonals, s'han convertit gradualment en el cos principal. de recerca i desenvolupament de noves medicines. En els últims anys, els medicaments biològics van representar el 80% dels 10 medicaments amb recepta més venuts del món, i la proporció de tot el camp farmacèutic també augmenta any rere any. En comparació amb els medicaments tradicionals de molècules petites basats en la síntesi química, els medicaments biològics es preparen i produeixen principalment mitjançant mètodes biotecnològics, especialment la tecnologia d'ADN recombinant, que tenen les característiques d'alta activitat, alta especificitat i baixa toxicitat, i resolen molts problemes mèdics que la petita molècula tradicional. els medicaments no es poden resoldre, per la qual cosa tenen un paper cada cop més important per salvar vides i millorar la qualitat de vida dels pacients.

Tanmateix, el desenvolupament de medicaments biològics també s'enfronta a molts reptes tècnics. En primer lloc, els biofarmacèutics són biomacromolècules (la massa molecular relativa sol ser de 5x103~2x105) amb estructures i components molt complexos. A més de l'estructura primària, és a dir, la seqüència d'aminoàcids, els medicaments biològics solen tenir estructures complexes d'alt nivell (com estructures secundàries, terciàries o fins i tot quaternàries), que són la base de la seva activitat biològica.

 

Al mateix temps, a causa de factors com la modificació post-traduccional, la hidròlisi enzimàtica i la degradació química, els medicaments biològics comuns són mescles extremadament complexes que contenen milions o més de molècules. En segon lloc, els medicaments biològics són inestables i propensos a la degradació química i física. La degradació química implica la ruptura i formació d'enllaços covalents, mentre que la degradació física és exclusiva dels medicaments biològics i no implica canvis d'enllaç covalent, sinó principalment canvis en l'estructura d'alt nivell de les proteïnes, inclosa l'adsorció física (a superfícies hidrofòbiques), la desnaturalització, despolimerització, agregació i precipitació. Aquesta degradació no només afectarà la seva activitat biològica, sinó que també pot causar molts problemes de seguretat. En segon lloc, a diferència dels medicaments de molècules petites, gairebé tots els medicaments biològics tenen una immunogenicitat potencial, és a dir, la capacitat d'estimular el cos per formar anticossos específics o sensibilitzar limfòcits.

 

A més de l'estructura dels mateixos medicaments biològics, la immunogenicitat també està estretament relacionada amb l'estabilitat dels medicaments biològics, especialment els polímers i les partícules de proteïnes, que són fàcils d'estimular el cos per formar anticossos corresponents als medicaments clars, afectant l'eficàcia dels medicaments i fins i tot a causa de la reactivitat creuada pot neutralitzar les proteïnes endògenes del cos humà. Per exemple, els anticossos produïts quan s'utilitza el tractament amb eritropoietina humana (EprexR) no només neutralitzaran els medicaments proteics, sinó que també s'uniran a proteïnes endògenes humanes per inactivar-les, donant lloc a trastorns purs de regeneració de glòbuls vermells en pacients. La resposta immune també pot desencadenar reaccions d'hipersensibilitat, que fins i tot poden posar en perill la vida del pacient en casos greus.

Alguns canvis subtils (com la conformació) que es produeixen durant la producció de medicaments biològics poden ser difícils d'observar durant el procés de producció o l'emmagatzematge a curt termini mitjançant les tecnologies analítiques existents, però poden afectar l'estabilitat del procés d'emmagatzematge a llarg termini, per tant un major impacte en la qualitat final del producte. La qualitat de les instal·lacions de producció, les matèries primeres i els materials d'embalatge, així com la formació i el funcionament dels empleats també tindran un gran impacte en la qualitat del producte. En aquest article es resumeixen els problemes comuns que afecten l'estabilitat dels medicaments biològics en el procés de producció i es proposen les solucions corresponents.

 

01 Procés d'elaboració de medicaments biològics

El procés de preparació de medicaments biològics és molt complicat. Des de la biosíntesi fins a l'envasament final en preparacions clíniques, normalment cal passar per diversos passos de producció, emmagatzematge i transport, incloent la biosíntesi (com la fermentació microbiana/cultiu cel·lular), la purificació d'estocs, el refinament (com la purificació cromatogràfica, l'eliminació de virus) i la preparació. procés (com ara configuració de preparació, filtració asèptica, farcit, liofilització i inspecció de làmpades). Prenent com a exemple els medicaments biològics d'anticossos més populars, un procediment de producció típic inclou els passos següents: Primer, la línia cel·lular es fon i s'expandeix gradualment en un entorn de creixement raonable per satisfer les necessitats de producció.

 

In the cell culture process, the environment of biologic medicines including cells, various proteolytic enzymes, nutrients and dissolved oxygen, etc., usually need to be maintained at a relatively high temperature (>30 graus) i condicions de pH neutre durant 10 dies o més fins que la síntesi i la secreció de proteïnes suficients a l'extracel·lular fins ara. Després de la síntesi de la medicina biològica, el residu cel·lular insoluble s'elimina per centrifugació o filtració i, a continuació, el sobrenedant que conté el medicament biològic es purifica mitjançant diverses columnes cromatogràfiques, com ara cromatografia d'afinitat de proteïna A (cromatografia de proteïna A), cromatografia d'intercanvi catiònic i intercanvi d'anions. cromatografia, i el virus s'elimina i s'inactiva.

Després de la purificació, els productes biològics es substitueixen al tampó adequat per ultrafiltració o percolació i s'emmagatzemen a la substància medicinal o en forma de massa final quan s'afegeixen als components de la preparació final. El producte acabat s'obté omplint diferents materials d'embalatge interior (tancament del contenidor) o preparat posteriorment en pols liofilitzat mitjançant tractament de liofilització. Al llarg del procés de producció, les proteïnes pateixen una varietat de factors destructius, com ara pH baix, sal alt, congelació-descongelació, llum, oscil·lacions, cisallament i diverses superfícies (hidrofòbiques), que poden provocar canvis estructurals o degradació de la proteïna, de manera que afectant la qualitat de la medicina biològica, i cada pas es pot optimitzar per evitar o reduir la degradació resultant.

 

02 Degradació i control de medicaments biològics durant la fermentació microbiana/cultiu cel·lular

El procés de fermentació microbiana/cultiu cel·lular pot afectar l'estabilitat dels medicaments proteics expressats per aquest, però hi ha pocs informes sobre l'estabilitat dels medicaments biològics en el procés de fermentació microbiana/cultiu cel·lular, o aquest problema no ha rebut prou atenció. La raó principal d'aquest fenomen pot ser que en el procés de cultiu de cèl·lules L de fermentació microbiana, es presta més atenció a les condicions adequades per al creixement microbià/cel·lular i la quantitat d'expressió, i alguns productes de degradació es poden eliminar mitjançant una purificació posterior, o el Es considera que la pèrdua de proteïnes causada per la degradació és causada per una expressió inadequada de proteïnes.

 

D'acord amb el principi QbD de desenvolupament de medicina biològica i les directrius rellevants, com ara la FDA, les impureses relacionades amb el producte es suprimeixen millor a l'avantguarda de la producció, seguida de la purificació i altres processos per eliminar. En absència d'un mètode d'eliminació eficaç, cal demostrar que la impuresa no afecta significativament la seguretat i l'eficàcia del medicament, però això comportarà moltes investigacions addicionals i hi ha el risc d'algunes incerteses a causa d'una mala qualitat. estudis dirigits. Per tant, l'estratègia preferida és considerar la inhibició d'aquestes degradacions en origen.

Hi ha molts factors que causen la degradació de proteïnes durant la fermentació microbiana/cultiu cel·lular, el primer són factors ambientals, com ara alta temperatura, pH neutre, oxigen dissolt, força d'ions de sal, etc. La temperatura del cultiu cel·lular és molt més alta que l'emmagatzematge habitual. temperatura (com ara de 2 a 8 graus), i com passa amb la majoria de reaccions químiques, com més alta sigui la temperatura, més ràpida serà la degradació de la proteïna. A pH neutre, moltes proteïnes, inclosos els anticossos monoclonals, són més propenses a l'agregació i la desamidació. Concentracions més baixes d'oxigen dissolt poden provocar un aparellament incomplet d'enllaços disulfur de proteïnes.

 

A més, els components del medi com els ions metàl·lics (com ara els ions de coure), els aminoàcids (com la cisteïna), etc., també afectaran la qualitat dels medicaments biològics, especialment la formació i l'intercanvi d'enllaços disulfur. Les condicions de cultiu cel·lular optimitzades poden millorar l'estabilitat de les proteïnes, però qualsevol procés ha de ser eficaç i operable. Com que les condicions d'expressió de moltes proteïnes poden entrar en conflicte amb l'estabilitat de les proteïnes, els canvis en les condicions de fermentació microbiana/cultiu cel·lular, en particular, poden afectar els nivells d'expressió de les proteïnes diana, el creixement cel·lular, les impureses relacionades amb el procés i els nivells de glicosilació. En aquest moment, cal dur a terme una consideració i optimització integrals.

 

03 Degradació i control d'agents bioquímics durant la purificació i la debacterització/desviralització

3.1 Depuració

The purification process is usually used to remove impurities and improve the purity of the medicine, but the conditions of some purification processes are relatively intense and the protein may be degraded. For example, protein A affinity chromatography used to purify monoclonal antibodies usually requires elution under acidic conditions (such as pH 3 to 4), however, some monoclonal antibodies are sensitive to acid, resulting in reduced or lost biologic activity. For example, the anti-CD52 monoclonal antibody alemtu-zumab (Campath) aggregated in >25% després de la purificació per cromatografia de proteïna A. Per a aquestes proteïnes sensibles a l'àcid, el temps d'elució s'ha de minimitzar i l'elució s'ha de neutralitzar en el temps després de l'elució, o l'elució a temperatures més baixes. A més, l'ús de sistemes tampó optimitzats (com ara l'addició d'arginina) pot inhibir significativament la generació d'agregació i millorar la recuperació d'anticossos.

 

En la cromatografia d'intercanvi iònic, sovint és necessari utilitzar una concentració més alta de sals (com el clorur de sodi i l'acetat de sodi) i ajustar el pH de la solució perquè sigui adequada per a la cromatografia d'intercanvi d'anions o cations, alhora que s'assegura que aquestes condicions ho fan. no afecta la qualitat de la proteïna. Alguns anticossos monoclonals són més sensibles a la sal alta i tendeixen a formar agregats proteics com l'opalescència i les partícules. Vam trobar que l'elució amb histidina com a tampó en lloc de sal alta podria inhibir eficaçment aquestes reaccions d'agregació (dades no publicades).

En la cromatografia d'intercanvi hidrofòbic, les proteïnes es separen per l'afinitat entre el grup hidrofòbic i la fase mòbil, i s'adsorbeixen fàcilment a la superfície hidrofòbica per desnaturalitzar-se. Tanmateix, és molt més suau que la cromatografia en fase inversa, que requereix l'elució de proteïnes mitjançant dissolvents orgànics. El mètode d'afegir arginina a la solució de mostra o fase mòbil també es pot utilitzar per millorar la recuperació de proteïnes.

 

3.2 Esterilització/eliminació de virus

Com que els medicaments biològics s'han d'administrar per via d'injecció, l'esterilització i l'eliminació viral també són un procés necessari per als biofarmacèutics, que inclou principalment l'eliminació física i la inactivació química. L'eliminació física és la separació de bacteris o virus dels medicaments biològics per mitjans físics, els mètodes principals són la filtració/nanofiltració de membrana i la cromatografia. La inactivació química és la inactivació de bacteris o virus mitjançant mètodes químics, incloent principalment l'ús de tensioactius, calefacció, tractament àcid i tractament UV/raigs Y.

Sterilization by heat treatment means that the solution is heated to 60 ℃ for 10 h. When sterilizing by heat treatment, it is necessary to pay attention to whether the target protein can withstand the conditions. If the melting temperature (Tm) of human blood albumin is close to 60 ℃, it is generally necessary to add some protective agents, such as sodium caprylate and acetyltryptophan, to raise the Tm to >70 graus abans de l'esterilització del tractament tèrmic. Al mateix temps, s'ha de prestar atenció a l'impacte d'algunes proteïnes diverses, especialment quantitats traces de proteïnes diverses amb temperatures de fusió baixes, i les partícules formades després de la degradació d'aquestes impureses es convertiran en llocs de nucleació per a l'agregació de proteïnes, accelerant l'agregació de proteïnes. proteïnes diana. Si la solució conté sacarosa, també s'ha de considerar que la sacarosa és propensa a la hidròlisi per formar glucosa i fructosa en condicions d'alta temperatura, i aquests dos sucres reduïts tindran una reacció de Maillard amb el grup amino lliure de les proteïnes, donant lloc a la degradació de les proteïnes. medicaments biològics.

Per esterilitzar per radiació, cal parar atenció a la degradació química i física de les proteïnes causada pels radicals lliures, i normalment cal afegir alguns eliminadors de radicals lliures per protegir les proteïnes.

 

3.3 Congelació-descongelació

La congelació-descongelació és un procés necessari en la producció de medicaments biològics, com ara el procés d'espera en diferents passos del procés de producció, o el canvi de lloc/transferència, i també és un mètode comú per a l'emmagatzematge a llarg termini de la solució d'estoc. . A més, també es pot produir una congelació-descongelació accidental quan es transporta el producte acabat o el pacient l'utilitza a casa. Algunes proteïnes són molt sensibles a la congelació-descongelació, especialment en absència d'agents protectors adequats, que poden provocar fàcilment la inactivació de proteïnes. Per tant, l'experiment de congelació-descongelació també és una part essencial del cribratge de prescripció de formulacions.

Els mecanismes de destrucció per congelació-descongelació de proteïnes són els següents: En primer lloc, la superfície d'aigua gelada formada durant la congelació és una causa important de la desnaturalització de proteïnes, i les proteïnes tendeixen a ser adsorbides a aquestes superfícies per a la desnaturalització i l'agregació; En segon lloc, després que una gran quantitat d'aigua es converteixi en gel durant el procés de congelació, la concentració del solut restant i la pròpia proteïna augmentarà bruscament, i com més alta sigui la concentració de proteïnes, més possibilitats de col·lisió intermolecular es produiran i més greu serà la formació. d'agregació.

 

Segons el mecanisme de reacció de la degradació de proteïnes, hi ha diferents maneres d'inhibir la degradació de proteïnes causada per la congelació-descongelació. Per exemple, el vuitè en l'agent d'aigua gelada (com el polisorbat 20, el polisorbat 80) per inhibir la degradació causada per la superfície de l'aigua gelada. L'estabilitat termodinàmica (mantenint la proteïna en el seu estat natural) s'incrementa ajustant el pH i la força iònica de la solució i afegint excipients/protectors.

Per a l'emmagatzematge a llarg termini d'estoc de medicaments biològics, normalment és necessari mantenir la proteïna per sota de la temperatura de transició vítrea (T') del màxim concentrat congelat per garantir una motilitat molt baixa (estabilitat cinètica). Per exemple, una solució proteica que conté sacarosa com a agent protector, com que la seva T' és d'aproximadament -30 graus, s'ha de mantenir a una temperatura de -40 graus o fins i tot inferior.

 

La taxa de congelació-descongelació també afecta l'estabilitat dels medicaments biològics. Si la congelació és massa lenta, la proteïna es degradarà més fàcilment en un estat de concentració més alta durant molt de temps. Al contrari, en condicions molt ràpides (com ara -80 grau ), es pot formar una gran quantitat de superfície d'aigua gelada, que també provoca la degradació a causa de la superfície. La velocitat de fusió també és molt important, amb una fusió lenta (per exemple, 4 graus) que causa més danys per la recristal·lització de l'aigua que s'ha fos a la superfície de l'aigua gelada. Per tant, en el procés de producció, generalment es recomana fondre els productes congelats a una velocitat més ràpida tant com sigui possible, com ara utilitzar aigua corrent per accelerar la fusió.

A més, durant el procés de congelació, alguns soluts cristal·litzen a causa de la formació de gel i la reducció de la solubilitat. El més típic és el tampó de fosfat de sodi, en comparació amb el fosfat dihidrogen de sodi, la solubilitat del fosfat dihidrogen de sodi és molt sensible a la temperatura, en condicions de baixa temperatura serà la primera precipitació, donant lloc a una disminució del pH de la solució de fins a 3 a 4 unitats, en aquest moment la proteïna sensible a l'àcid és propensa a la degradació. Algunes proteïnes amb estructura de subunitats múltiples, com l'aponeocarzinostatina i la nucleasa estafilocòcica, tenen una desnaturalització a baixa temperatura a causa de la disminució de l'acció hidrofòbica de les subunitats d'enllaç amb la disminució de la temperatura.

 

3.4 Filtració/ultrafiltració

Hi ha tres tipus principals de filtració de membrana per a solucions de proteïnes, a saber, la filtració estèril, la nanofiltració i la ultrafiltració/percolació. La filtració bactericida s'utilitza principalment per eliminar partícules i bacteris insolubles, normalment utilitzats abans de l'ompliment del producte final; La nanofiltració s'utilitza principalment per eliminar virus; La ultrafiltració/percolació s'utilitza principalment per substituir la mostra purificada al tampó de la preparació final i concentrar-la, evitant alhora l'addició directa d'àlcali fort o àcid fort a la solució de proteïnes per ajustar el pH de la solució i l'addició d'altres els excipients sòlids poden provocar l'alliberament de calor local i afectar l'estabilitat de la proteïna.

Tanmateix, la filtració per membrana en si tindrà alguns efectes sobre les proteïnes, i la interacció entre proteïnes i membranes de filtració pot reduir la concentració de proteïnes a la solució d'emmagatzematge i desnaturalitzar les proteïnes, la qual cosa té un impacte més significatiu en els medicaments amb baixa concentració de proteïnes. En general, la interacció entre la proteïna i la membrana del filtre, i entre la proteïna i la proteïna es pot reduir afegint tensioactius. A més, alguns filtres de mala qualitat eliminaran algunes partícules i es convertiran en punts de nucleació per a l'agregació de proteïnes, accelerant l'agregació de proteïnes. La selecció d'una membrana filtrant d'alta qualitat és fonamental.

 

L'efecte Donnan també s'ha de tenir en compte en el procés d'ultrafiltració. L'efecte Donnan significa que durant el procés de filtració de membrana, el polímer (com les macromolècules de proteïnes) queda atrapat a la membrana i l'electròlit amb càrrega oposada a la solució s'agrupa més al voltant del polímer a causa de l'atracció mútua de càrrega, de manera que el La membrana de filtració no es pot impregnar completament durant el procés d'ultrafiltració, donant lloc a un augment de la concentració. Els anticossos convencionals estan carregats positivament a l'ultrafiltrat, de manera que l'electròlit aniònic s'enriquirà amb l'anticossos i la concentració augmentarà.

En general, com més baixa sigui la concentració inicial del tampó i com més gran sigui la concentració de proteïnes després de la ultrafiltració, més evident serà l'efecte Daunan i més significatiu serà l'impacte sobre el pH del tampó. Si el tampó que conté histidina, el valor del pH augmentarà quan l'ultrafiltració concentri el medicament d'anticossos, i fins i tot el valor del pH de la preparació superarà l'estàndard de control de qualitat i farà que el producte no estigui qualificat.

 

04 Degradació i control de medicaments biològics en el procés d'elaboració del producte acabat

4.1 Configuració i mescla

En el procés de producció, a causa de la gran mida dels medicaments biològics implicats, la configuració de la preparació i les operacions de mescla són molt importants, com ara que la concentració local de proteïnes o excipients és massa alta, o el canvi de pH de la solució i la força iònica pot provocar la desnaturalització de proteïnes. o precipitació. El tipus, la mida, la velocitat de barreja i el temps de l'agitador mecànic durant la producció poden afectar l'estabilitat del medicament biològic, per exemple, la velocitat de mescla és massa alta, donant lloc a una agregació accelerada de proteïnes. Per tant, cal optimitzar aquests paràmetres tant com sigui possible sota la premissa d'aconseguir una mescla uniforme.

 

4.2 Ompliment

Els medicaments biològics són propensos a la desnaturalització i l'agregació durant el procés d'ompliment, principalment a causa de forces mecàniques com les forces de cisalla generades pel procés de bombeig i la degradació causada per alguns precipitats. S'ha informat que l'acer inoxidable de la bomba de pistó precipitarà algunes nanopartícules i es convertirà en punts de nucleació per a l'agregació d'anticossos. Les petites bombolles generades durant el procés d'ompliment poden desnaturalitzar la proteïna a la superfície del gas-líquid, i les petites bombolles produiran radicals lliures i/o canvis de calor locals quan es trenquin, que poden provocar una desnaturalització de la proteïna.

 

4.3 Liofilització

Els medicaments biològics solen utilitzar formulacions líquides perquè les formulacions líquides tenen avantatges significatius sobre les formulacions liofilitzades des del punt de vista del cost, la simplicitat del procés i la comoditat del pacient. Tanmateix, algunes proteïnes són molt inestables en solucions aquoses, i si no s'ha aconseguit una estabilitat suficient després de l'optimització de la preparació, s'ha de considerar l'ús de preparats liofilitzats. El procés de liofilització formarà molts factors destructius, el primer són els factors destructius en el procés de congelació, que s'han detallat anteriorment.

A més, les proteïnes també poden trobar factors de degradació en condicions seques. Per exemple, la capa d'hidratació a la superfície de les proteïnes és molt important per a l'estabilitat de les proteïnes. Hageman va proposar que la superfície de les proteïnes conté aproximadament un 7% d'aigua, que és molt important per mantenir l'estructura de les proteïnes, i el contingut d'aigua després de la liofilització és generalment entre l'1% i el 2%, de manera que es necessiten altres substàncies per substituir el paper de l'aigua. durant la deshidratació. Per tant, és molt important triar el procés de prescripció i liofilització adequat. En general, es creu que els disacàrids com la sacarosa i la trehalosa poden tenir un paper relativament eficaç com a donants d'enllaç d'hidrogen, mentre que els compostos polimèrics no poden exercir eficaçment el paper de substituts de l'aigua a causa de l'efecte estèric.

 

A més, sota la premissa de controlar el contingut d'aigua liofilitzada (com ara de l'1% al 2%), la sacarosa i la trehalosa poden formar una pols amorfa amb una T alta, de manera que tot el sistema es pot mantenir en estat sòlid i inhibir la degradació física i química durant l'emmagatzematge a llarg termini. Tanmateix, per als medicaments biològics polipeptídics (com el glucagó), com que no tenen una estructura d'alt nivell relativament fixa, els sucres polimèrics com el midó d'hidroxietil que no poden tenir un paper d'enllaç d'hidrogen també poden tenir un alt efecte protector com els sucres d'algues. Recentment, s'ha informat que l'ús d'aminoàcids com a nou protector de la liofilització de la medicina biològica, especialment l'arginina, es pot utilitzar sol o barrejat amb sacarosa de manera molt eficaç per protegir l'estabilitat de les proteïnes en condicions de congelació i liofilització.

 

05 Degradació i control dels medicaments biològics durant l'emmagatzematge, el transport i l'ús

En el procés d'emmagatzematge, transport i ús, les proteïnes també experimentaran diverses condicions de degradació, com ara canvis de temperatura a curt termini durant l'emmagatzematge i el transport, oscil·lacions del transport o danys lleugers durant el transport i l'ús, que poden tenir un impacte més gran en la qualitat de les proteïnes. . Per als biofarmacèutics i les vacunes, el transport de la cadena de fred és un factor clau per garantir la qualitat del producte. En els darrers anys, hi ha hagut diversos incidents de seguretat de vacunes a la Xina, com el cas de la vacuna de Shanxi el 2010 i el cas de la vacuna il·legal de Shandong el 2016. Tots aquests casos van implicar un emmagatzematge i transport inadequats de vacunes i els possibles riscos de seguretat dels medicaments causats per han despertat una gran preocupació de tota la societat. Per tant, reforçar la gestió i el control en el procés d'emmagatzematge, transport i ús és un enllaç important per garantir l'aplicació segura dels medicaments biològics.

 

06 Conclusió

Els medicaments biològics són molècules molt fràgils i la qualitat dels seus productes està estretament relacionada amb el procés de producció. En el procés de producció, es poden produir diverses degradacions químiques i físiques, especialment la degradació física de macromolècules de medicina biològica, que es pot produir en diverses condicions físiques o mecàniques, de manera que l'experiència dels medicaments de molècules petites no es pot aplicar directament als medicaments biològics.

S'han d'evitar condicions extremes en el procés de producció, com ara barrejar la solució de medicina biològica amb un mesclador amb una velocitat d'agitació massa alta, utilitzar directament àcids forts o àlcalis per ajustar el pH de la solució, o afegir directament excipients sòlids a la solució de proteïnes. dissoldre. Tot i que pot no causar efectes detectables a curt termini, pot haver afectat l'estructura fina normal local de la medicina biològica, i aquests canvis estructurals s'amplificaran durant l'emmagatzematge a llarg termini, afectant finalment la qualitat del producte.

Si és necessari, es pot accelerar l'avaluació comparativa de diferents processos de producció o protectors mitjançant l'ús de proves d'estabilitat de degradació accelerada i forçada sobre l'estoc o producte acabat. S'ha de prestar una atenció especial a aquests productes de degradació durant la purificació i l'ompliment, ja que romandran en el producte acabat i eventualment s'utilitzaran en pacients, cosa que planteja problemes de seguretat, eficàcia i immunogenicitat.

En certa manera, el procés de producció dels biofarmacèutics en determina la qualitat, la qual cosa requereix l'anàlisi del mecanisme de degradació d'aquestes molècules i la inhibició de la seva possible degradació durant tot el procés de producció per garantir que el producte final es pugui aplicar de manera segura i eficaç als pacients.

 

Sobre Guidling

Guidling Technology és una empresa nacional d'alta tecnologia centrada en productes biofarmacèutics, cultiu cel·lular, purificació i concentració de biomedicina, diagnòstic i fluids industrials. Hem desenvolupat amb èxit dispositius de filtre centrífug, cassets d'ultrafiltració i microfiltració, filtre de virus, sistema TFF, filtre de profunditat, fibra buida, etc. Que compleixen plenament els escenaris d'aplicació de biofarmacèutics, cultiu cel·lular, etc. Les nostres membranes i filtres de membrana s'utilitzen àmpliament en concentració, extracció i separació de prefiltració, microfiltració, ultrafiltració i nanofiltració. Les nostres moltes línies de productes, des de la petita filtració de laboratori d'un sol ús fins a sistemes de filtració de producció, proves d'esterilitat, fermentació, cultiu cel·lular i més, satisfan les necessitats de proves i producció. Guidling Technology està desitjant cooperar amb vosaltres!